世界卫生组织（简称WHO）于2009年12月8日至10日在北京举办了疫苗批签发工作会议和研修班，会议由中国药品生物制品检定所承办。WHO生物制品质量保证和安全处的官员Ivana Knezevic博士、Maria Baca-estrada博士、雷殿良博士、Lahouari Belgharbi 和 Sue Jenner出席了会议，会议邀请了来自日本、韩国、泰国、埃及、伊朗、印尼、新加坡、中国等13个国家的疫苗质量监管部门及国家质量控制实验室的21名代表和专家以及来自越南、印度、泰国、印尼、中国等5个国家的疫苗生产企业的8名代表参加。中检所李云龙所长出席了本次会议开幕式并发表了讲话，王军志副所长和另外两位WHO专家（泰国FDA的Teeranart 博士和负责欧盟国家疫苗批签发的OMCL的Catherine 博士）为本次研修班的教官，我所生物制品检验处处长沈琦、病毒一室主任董关木、菌种室副主任叶强参加了此次会议。
一、背景
疫苗作为特殊的药品，各国政府均非常重视对其的监管。对疫苗制品施行批签发作为WHO推荐的国家管理方式已应用多年，经实践证明这是一种保证公共预防疫苗质量和安全的有效方式。
WHO对疫苗制品的批签发技术工作非常重视，从2007年起，即着手起草《世界卫生组织疫苗批签发技术指南》（以下简称《指南》），我所王军志副所长为起草专家组成员。经过多次会议讨论和修改，形成了目前的第五稿。
参加本次会议的均是疫苗使用或生产大国，但各国国情不同，尽管其中多数国家已经实行了疫苗批签发，但疫苗批签发的形式和程序有所差别，尤其是很多发展中国家还缺乏充分的疫苗批签发经验，因此有必要进一步统一认识，加强对建立有效的疫苗批签发工作体系各关键点的理解，明确各国疫苗批签发现状是否与《指南》的要求还有差距。同时通过对《指南》第五稿的讨论，进一步加深对《指南》各关键内容的理解，并根据本国国情提出对《指南》进一步修订的建议和意见，以便疫苗的批签发工作在与会各国能够顺利开展。
二、会议内容
本次会议由担任泰国FDA生物制品处负责人的Teeranart 博士主持，会议内容丰富，在三天会议中共安排了8个专家报告、13个国家以及欧盟药监管理当局的代表汇报发言，并通过模拟案例分析（Case Study）、问卷调查、分组和集中讨论等沟通交流方式，圆满出色地完成了此次会议和研修班的各项任务。
（一）来自WHO的Ivana Knezevic博士、雷殿良博士、Lahouari博士等官员和专家针对《指南》起草和疫苗批签发中所涉及到的一些关键问题作了8个专项报告，主要报告和讨论的内容包括：
1. 举办本次会议的目的和意义以及期望达到的目标；
2. WHO对疫苗批签发的方针和政策解释：（1）疫苗批签发是WHO规定的政府6项职能之一，目标是保证疫苗全球范围的供应和免疫计划的实施，同时保证疫苗质量。由于不同国家和地区的差异，政府6项职能并没有在所有国家实施，但是批签发工作应当要符合国际的标准要求。（2）批签发是疫苗监管综合措施中的一个重要环节，批签发的基础是企业应严格按GMP生产疫苗，所以WHO强调批签发一定要与GMP监督检查以及上市后的监测检测（包括不良反应报告）等密切结合才能保证疫苗质量。（3）要明确NRA、NCL和企业各自的责任。NRA的主要职责：制定完善的政策法规，为批签发提供法律依据，批准批签发审核方案；保证疫苗的质量、安全和供应。NCL的主要职责：承担NRA委托的批签发任务；建立完善的批签发程序、方案；审核批签发记录摘要；协调统一标准和检测方法；提供标准物质，组织研究协作检定；建立与企业进行沟通的机制；发出批签发证书。企业的主要职责：与NCL合作制定批签发记录模版；提供批签发记录摘要；必要时提供检验方法和标准物质；配合NRA/NCL共同处理检验偏差。（4）要建立完善能够包括生产工艺质量监控各关键环节的审核记录摘要表。（5）关于批签发的方式，会议讨论仍然认为应当是批签发资料审核+必要的关键项目检验。国家实验室检验项目应主要集中在效价和安全方面，WHO对检验的项目检验比例都没有强制规定，各国（或地区）应根据产品的质量成熟度和企业长期生产记录而定。（6）NRA/NCL根据需要有权抽取企业生产的原液中间体作为质量评价的参照。（7）批签发工作要建立在统计和科学的基础之上。对边缘检验结果（特别是效价测定的方法）要制定相应规定，检验方法和标准品均需要与企业验证。这也是我国批签发过程中经常遇到的问题，应该有相应的程序来科学判定。（8）企业和NCL都要重视建立质量数据库，对每个产品要有趋势分析图，以利于尽早发现问题。对于超过均数的2SD或3SD就要引起高度注意。批签发过程不是简单重复企业检验，要有综合评价思路。（9）要建立与企业的沟通和交流渠道，保证批签发过程的透明度。（10）《指南》中加入了在紧急状态下减免批签发程序的处理办法等内容；要求对风险和效益进行科学评估。既要保证批签发的质量，又要保证公众对疫苗的可获得性。（11）为了保证疫苗的供应，提倡在可能的条件下对检验时间较长的效价项目采用NCL与企业平行检验的方式，以缩短签发时间。（12）各国的政策不同，检测项目和标准要求也不同。批签发证书是反映国家对该批疫苗综合评价的证明，因此不建议在批签发证书中列出部分检测的具体项目。（13）虽然WHO认为目前还是有必要采用动物进行疫苗效价和安全方面检验，但WHO鼓励3R原则（替代、减少、优化），并将其写入指南。这是国际上在动物试验方面发展的趋势，我们应该有所考虑。（14）鼓励建立区域和国家之间NRA、NCL的网络交流和互认机制，以促进交流，特别是对于小国家避免重复检验。虽然不同国家和地区的法规尚不成熟，但可以通过对生产国批签发证书的审核增加对产品质量的可信度。目前在欧盟范围内已基本实现了互认。中东地区正在发展区域和国家之间NRA、NCL的网络。
3．国家疫苗批签发/批检验职能执行情况的评价指标以及各国指标评价的结果及进展情况；
4．疫苗的批签发工作需要考虑的重要关键问题：NCLs 选择合适批签发方式的依据和标准；药品监管当局和疫苗生产者的作用和责任；批签发的具体执行；批签发文件记录的审核；疫苗的独立检测；质量数据分析；各批疫苗质量的评估及签发程序；批签发证书；
5．疫苗批签发资料摘要的审核；包括批签发资料审查项目（Summary Lot Protocol ）和记录摘要（Checklist）。
6．疫苗批签发中对疫苗进行独立实验室检验是对资料审核工作的一种补充，并不能取代资料审核工作，上市前检定可以和上市后的监督检验以及GMP检查等监督手段结合起来，确保实验室检定结果可靠，人员、物质和标准品的保障，以及进一步加强各国国家检定实验室的合作事宜；
7．《指南》进一步修订的设想；
（二）与会各国代表汇报了各国疫苗批签发的情况，王军志副所长代表中国作了报告，向大家介绍了我国生物制品的批签发情况，主要内容包括我国批签发体系的构成、中检所各部门的职能和分工、批签发进口/国产疫苗和血液制品的品种和生产企业、批签发相关的法律法规、批签发和实验室检验两项职能所获得的WHO认证和实验室认可、2006年-2009年批签发合格/不合格制品的情况、产品质量分析、与企业的反馈、应急状态时（甲流疫苗）的特殊批签发方式（同步检验等）、国家参比品/标准品的研制和标定、质控方法的建立和相关研究以及未来的工作打算等；此外王军志副所长还委托菌种室何莉向与会代表介绍了我国的《生物制品批签发证书》样本格式和具体内容。
作为疫苗生产和使用大国，与会代表对中国的批签发工作表示了浓厚的兴趣，尤其关注中国疫苗批签发所采取的两种方式：（1）资料审核+项目部分检定（国产疫苗）；（2）资料审核+项目全检（进口疫苗）。中方向与会代表介绍了采取不同批签发方式的理论和应用依据。此外代表们还询问了我国批签发签字人在紧急情况下因故无法及时签字时是否能够授权他人替代签字。一些国家的与会代表会后还参观了我所血清室、病毒一室、病毒三室和菌种室等部分实验室。
与会国家根据本国是否生产疫苗而分为疫苗生产国（欧盟、日本、韩国、越南、泰国、印尼、塞尔维亚等）和非疫苗生产国（埃及、菲律宾等、马来西亚、蒙古、新加坡等）。绝大多数国家均采用资料审核+部分项目检定的疫苗批签发形式，一些目前本国尚不生产疫苗的国家未来可能也有国产疫苗问世。
日本每年的疫苗批签发批数约为中国的十分之一，也采取资料审核+部分项目检定的批签发的形式。让很多与会代表颇为关注的是日本对通过批签发的疫苗都会在每一最小外包装盒上贴上“国家检定之证”的封条。
欧盟负责疫苗批签发工作的Catherine Milne博士向与会代表介绍欧盟统一负责人用医学生物制品批签发的机构“OCABR ”（Official Control Authority Batch Release）。这个1994年建立的机构所管辖的有欧盟27个国家加上挪威、瑞士、冰岛3国，其最大特点是成员国相互认同其中某一成员国的实验室检验结果，而其颁发的批签发证书也能获得所有成员国的承认，这样就合理地利用了资源，加强了统一管理和信息交流。该机构有6名经严格筛选出来的专业领域不同的专家。除了负责成员国国家的生物制品批签发外，还须与药监当局、GMP检查员和药典会互相充分协作。
塞尔维亚对每批疫苗都会进行全部项目检定并会出具检定报告，尽管其尚属于未实行疫苗批签发的国家。
（三）WHO根据批签发工作的实际、工作中经常遇到的问题以及可能涉及到的重要事件设计了4个模拟场景，让与会代表先分组进行案例分析讨论，分别现场撰写分析报告并以小组为单位派代表分别向大会报告供大家点评和分析讨论，三天里共进行了4个案例分析：
1．模拟案例分析一——企业、NCLs 和 NRAs各自承担的责任：根据各国不同实际情况和曾经遇到的问题讨论企业、NCLs 和 NRAs各方对疫苗质量和安全性所承担的责任和所起的作用，并分析可能影响检验和决策独立性和科学性的各种因素（包括人员、设备、程序、法规和记录等）。
2．模拟案例分析二——批签发资料审核：现场对Hib疫苗等疫苗的模拟批生产检定记录和批签发摘要进行资料审核，指出其中所存在的问题和缺陷项，并提出自己的处理措施；
3．模拟案例分析三——批签发方式及批检验项目和比例选择：以一个批签发的疫苗工作量将要大幅增加而人力资源和物质资源相对有限的发展中国家为模拟案例，讨论分析在选择批检验的项目（例如无菌实验、异常毒性实验、内毒素测定和活性测定等）和比例时各自所采用的判断标准，如何获取信息；如何向上级主管部门请示汇报、优先选择的措施；如何准备文字报告；如何确保在不增加检验项目同时确保疫苗的安全和有效。
4．模拟案例分析四——应急事件处理：模拟场景是有三批DTwP-HB联合疫苗企业检定合格而在国家实验室检定时发现百日咳小鼠特异性毒性实验(MWGT)未通过。而疫苗生产周期比较长，市场又急需疫苗时各方所应采取的调查和处理措施，所采取措施的依据以及将来如何避免出现类似问题。
（四）集体讨论了《世界卫生组织疫苗批签发技术指南》第五稿：与会代表对照本国的疫苗批签发实际情况，对《指南》进行了逐字逐句的讨论。WHO还重点征求了疫苗生产国和疫苗进口国企业、NCLs 和 NRAs各方，供出口的疫苗是否必须获得疫苗生产国的批签发证书，疫苗生产国是否有义务对企业供出口的疫苗进行批签发。WHO邀请的我国企业代表之一成都生物制品研究所的代表介绍了我国乙脑疫苗出口时根据不同疫苗进口国的不同要求，有些疫苗进口国需要企业提供疫苗生产国的疫苗检验合格报告（非批签发合格证书）。此外，中国代表也就疫苗批签发因故延迟签发合格证书时是否需要向药监当局和企业报告/通报等条款发表了自己的意见。
三、收获和体会
1、通过本次会议，中国向WHO和世界展示了我国为了确保人民使用安全有效的疫苗等其他生物制品，不断规范和加强对疫苗批签发的管理，在相关法规、SOP、资料审核、质量检验（检验项目选择和比例）、标准品制备、应急状态下的特殊批签发形式等方面均符合WHO的要求；
2、任何国家，无论是疫苗生产国还是疫苗进口国都不敢对疫苗的质量掉以轻心，都是在国家层面上对疫苗进行集中统一规范的国家管理，尤其是欧盟，更是意识到疫苗是一种特殊的具有高风险的产品，正在不断完善其集中统一的疫苗批签发体系；
3、通过本次会议，各国对《世界卫生组织疫苗批签发技术指南》第五稿各关键内容加深了理解；对本国批签发体系与WHO指南的要求的差异点有了清楚认识；会议各国加深了相互了解，为将来在相关方面的潜在合作，包括证书互认奠定了基础；与会代表的建议将有助于《世界卫生组织疫苗批签发技术指南》的进一步修订。
4、随着我国疫苗生产水平的提高，越来越多的疫苗将出口，各国之间相互认可以及NRA/NCL在其中的支持作用也会越来越重要。另外，WHO对我国疫苗出口企业的预认证也将启动，该认证包括对NRA/NCL的认证，我们应该有所准备。
5、我国批签发工作人员的素质和业务水平需要按照指南的要求进一步加强培训。一些国家的与会代表撰写英语报告的速度和能力值得我国和我所相关科研人员学习。
6、与会代表对会议期间中检所所领导的热情接待和我所派驻会议志愿者的周到服务印象颇深、赞誉有加，整个会议气氛融洽热烈，收获丰硕。
来源：中国药品生物制品检定所网站
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